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氢原子用重同位素氘取代氢原子需要在一个分子中加入一个中子。尽管是一种玄妙的变化，这种结构修饰，称为氘化，可能改善药物的药代能源学和/或毒性特色，与非氘化药物比较，可能出动为疗效和安全性的改善。领先，运用这一后劲的致力于主要通过“氘开关”设施修复上市药物的氘代肖似物，举例氘丁苯那嗪，它成为2017年取得FDA批准的第一种氘代药物。在昔时的几年里，重心依然出动到氘化在新药发现中的应用金沙厅是米其林三星吗，FDA在2022年批准了首创性的荣达氘化药物德乌拉瓦西替尼。意大利东方皮埃蒙特大学Tracey Pirali陶冶在《Nature Reviews Drug Discovery》上发表了以“Deuterium in drug discovery: progress, opportunities and challenges”为题的综述著作，强调了氘化在药物发现和修复畛域的要害里程碑及最近和有指挥兴致的药去世学名堂，并筹商了药物修复东谈主员的契机和辩认，以及仍有待处罚的问题。

【氘能源学同位素效应（DKIE）偏激成果】

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氢是天地中最丰富的元素，有三种当然存在的三种同位素：原子（1 H，简称H），氘（2 H，简称D）和氚（3 H，简称T）（图1）。H和D这两种同位素在物理化学性质方面终点相似，惟一最大的区别是D的质料比H大两倍（图1a)。因此，与C-H键比较，C-D键与裁汰的振动拉伸频率联系，具有更低的基态能量，进而与更大的裂解活化能联系（图1b）。计划到在某些情况下，DKIEs的积聚和同位素取代致使会影响分子中的远距离分歧（即远端DKIE），DKIEs可能达到显耀的值并减缓键解速度，对纯化学和酶催化流程产生久了的影响，因此不错运用从不同的角度改善药物谱（图2）。据预计，逾越一半的已上市药物是由细胞色素P450（CYP）家眷中的酶代谢的。因此，基于DKIE的D替代H，是药物修复商终点追求的一种松开CYP介导的代谢偏激固有过错的战略（图1c)。胺的N-脱烷基化是最不解锐的出动，芳基羟基化不受H到D取代的影响，因为它不波及酶催化流程中的径直索要要津（图1d)。

图1 氘能源学同位素效应偏激成果

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【氘化化合物的罗致规子】

氘化化合物的罗致规子如图2所示。在一项I期锤真金不怕火中，氘化化合物和奎尼丁的固定剂量组合，称为AVP-786，好像使用较低剂量的奎尼丁（4.5 mg）复制AVP-923的稳态血浆水平。d1-(R)-吡格列酮(PXL065）对小鼠PPARγ无活性，因此小鼠体重莫得增多。氘已被纳入养分剂中，以减缓二聚化或脂质过氧化等流程，从而提供新的药理活性。这种设施导致了氘化膳食化合物的产生，如d2-亚油酸乙酯(RT001），现在正在进行几种神经退行性疾病的临床锤真金不怕火。通过假定D可能影响与B细胞受体的联贯，从而退换B细胞的识别，最近有酌量比较了宿主对含有非氘化半抗原的海洛因疫苗的免疫反馈和他们的d6-肖似物的免疫反馈。氘取代在裁汰CYP同工酶的O-脱烷基化方面终点灵验。该特色已被用来合成脱替苯嗪（d6-四苯嗪），这是第一个取得上市批准的氘开关生息药物。索拉非尼是一种多激酶扼制剂，被批准用于调理弗成切除或出动性肝癌和晚期肾癌。尽管多那非尼（d3-索拉非尼）是氘开关的末端，其中三个D原子被联贯在索拉非尼的吡啶环上的二级酰胺上。为了躲闪药物代谢能源学（PK）的终了，GS-441524的软点被氘化，以减少环的降解，将核糖片断的羟基酯化得到前药，进步口服生物利费用，并制备了氢溴化盐以进步水溶性，产生VV116。

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图2 精准氘化和示范化合物的潜在影响

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【氘在新药物发现中的作用】

德拉瓦西替尼是阛阓上第一个批准的含有D但莫得未锻练的药物。其他已达到临床锤真金不怕火的新氘化候选药物包括两种去乌克拉瓦西替尼的后续化合物(BMS-986202和BMS-986322)。德拉瓦西替尼是 Bristol-Myers Squibb一项优雅而庸碌的药去世学畅通的末端，通过高通量筛选发现了 化合物1。通过化学细化的迭代轮回，TYK2扼制剂的效价和聘用性王人得到了进步，并得到了强效和特异性的TYK2扼制剂2（TYK2 JH2）。祸害的是，该化合物发生了N-脱烷基化反馈，酿成了代谢产品3，其聘用性显耀下落。三个D原子的掺入使代谢远离甲酰胺，幸免了非聘用性代谢物的酿成，导致了化合物4的发现，化合物4通常灵验和聘用性，但在N-甲酰胺的氧化代谢方面比2更踏实。

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图3 简化修复德拉瓦西替尼和BMS-986202的流程

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【氘化的机遇和挑战】

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诚然D在药物发现中的使用有很多优点，但它也有一些过错。图4中所示的SWOT分析纪念了氘化设施的主要优过错，以及契机和恫吓。优点：好像在不显耀改变其空间位阻或电子性质的情况下增多分子对键裂解的违背力，这是氘掺入的最大上风。在某些情况下，D可能是一种比氟更安全的生物等位剂。氘化的其他公正包括D对药物-靶点互相作用和CYP酶的时辰依赖性扼制的潜在影响。氘化是一种具有挑战性的手艺，仅限于已界说的和人所共知的路线，需要一个速度终了键的切割要津。氘化肖似物药物失败的原因多各种种，包括：氘促进的多向代谢改革；代谢物衔尾的体内疗效裁汰；通过竞争偶联酶或非代谢排斥机制袒护DKIE；种间变异危及临床前锤真金不怕火的揣度性。

图4 氘化设施的SWOT分析

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【纪念】

总之，氘化是一种束缚发展和令东谈主欢乐的设施，具有多种应用，包括制药工业除外的应用，其中包括用于酌量团员物、电子材料和电视屏幕的中子散射，在存在重同位素的情况下其亮度得到增强，以及荧显豁微镜，其中 D 导致更踏实和

最近在社交媒体上疯传一条关于明星XXX参加某项体育赛事的视频，但是这段视频被指出是伪造的，引起了粉丝们的愤怒和不满。此事也再次引发了人们对于网络假新闻的讨论。

更亮的荧光染料。在这篇综述中纪念了氘化在药物研发中的最新说明，不错料到，尽管存在关系的挑战，将其系统镶嵌药去世学手脚中将改善改进药物的药代能源学和安全性，并有助于裁汰损耗率。

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https://doi.org/10.1038/s41573-023-00703-8

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